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磷酸替米考星重复给药后肉鸡的血药浓度监测

时间:2016-05-03来源: 作者: 点击: 557次


刘波,李伟岭,杨芳,岳永波*

(保定冀中药业有限公司,河北保定,071500

摘要:选用20只健康的三黄鸡(60日龄左右,体重1.1kg左右),公母各半,将磷酸替米考星可溶性粉溶解制成每1L水含75mg替米考星的水溶液,连续饮水给药3天。在给药前后按设计时间点从翼下静脉采集血液,用反相高效液相色谱法测定血浆中替米考星的浓度,采用excell统计分析软件分析数据。本试验监测到:鸡按照75mg/L替米考星的剂量饮水给药3天,第1天给药1小时后血药浓度达0.081±0.042μg·mL-1,随时间延长而逐渐增加,第3天达到稳态,稳态达峰浓度为0.160±0.138 mg/mL,峰谷浓度为0.098±0.069 mg/mL。

关键词:磷酸替米考星;重复给药;鸡;血药浓度

 

 Blood concentration monitoring of tilmicosin in chickens after administrated for 3 days 

LIU bo, LI wei-ling, YANG fang, YUE yong-bo

 (Baoding Jizhong pharmaceutical co,.ltd, Hebei Baoding  071500)

Abstract: Blood concentration of tilmicosin in healthy chickens was monitored in 20 healthy chickens following repeated administration at a dosage of 75mg/L by drinking water for 3 days. The tilmicosin concentrations in plasma are determined by high performance liquid chromatography(HPLC). The concentration-time data of marbofloxacin in plasma were analyzed with excell. The results shows that the plasma concentration is 0.081±0.042μg·mL-1 in 1h in the first day and getting to a steady state in the third day, the steady concentration is 0.160±0.138  to  0.098±0.069 mg/mL.

Key words: tilmicosin; repeated administration; chicken; blood concentration

磷酸替米考星是大环内酯类畜禽专用抗生素,由于其特殊的抗菌活性和药动学特征,在兽医临床上主要用于等动物由敏感菌引起的感染性疾病,特别是畜禽呼吸道感染性疾病,如家畜放线杆菌性胸膜肺炎、巴氏杆菌病、鸡支原体病以及泌乳动物乳房炎的防治[1][2]。但是替米考星的水溶性差,不利于给药和吸收,磷酸替米考星是替米考星的磷酸盐,水溶性好,与无水葡萄糖混合制成可溶性粉,通过饮水给药防治禽呼吸道感染性疾病。国内外有许多关于肉鸡单次口服替米考星及磷酸替米考星制剂的药代动力学的报道,但是尚未发现连续几天给药的药动学数据的报道[3][4][5]。本试验对肉鸡连续3天饮水给药磷酸替米考星可溶性粉的血药浓度进行检测,客观、科学地评价磷酸替米考星可溶性粉在鸡的体内过程,为制定临床合理给药方案提供依据。

 

1 材料与方法

1.1药品与试剂

供试药品:磷酸替米考星可溶性粉,含量10%(以替米考星计,100g:10g),批号20140116,由保定冀中药业有限公司提供,经广东省兽药饲料检测所检测,含替米考星97.7%。

替米考星对照品:含量93.7%,批号:K0311109,购自中国兽医药品监察所。

1.2 试验动物与给药

20只健康的三黄鸡,公母各半,60日龄左右,体重1.1kg左右。按常规饲养,自由饮水和采食,饲料为全价日粮,不含抗菌药物。临床观察两周表现健康。

根据酸替米考星可溶性粉使用浓度,鸡,每1L水加本品0.75g本品,每天上午9:00和下午2:00分别给水1次,保证鸡只自由饮水,连续饮水给药3天。

1.3 仪器设备

美国Waters公司高效液相色谱仪(配紫外检测器、四元泵、脱气泵、自动进样器、柱温箱等);美国Thermo公司高速冷冻离心机;上海青浦沪西仪器厂XW-80A旋涡混合仪;德国IKA公司KS501digital轨道式摇床等。

1.4 给药和血样采集

  试验鸡采用饮水给药方式,给药剂量为75mg/L。鸡侧卧保定,从翼下静脉采血。给药前采集1次空白血。连续饮水给药3天,第1、2、3天上午9:00给药前1h采集1次血液,上午9:00给药后1h、2h、4h分别采集1次血液,下午2:00给药后1h采集1次血液。每次采血2mL左右,置于含肝素的离心管中,4000r/min离心10min,分离血浆,-20℃冰箱保存,待测。

1.5 血浆中马波沙星浓度的测定

血浆样品自然解冻后摇匀,准确吸取1 mL血浆于10 mL塑料离心管中,加入提取液二氯甲烷-正己烷混合液(1:1,v/v)4 mL,涡旋1 min后,8000 r/min,离心5 min,取上清液于10 mL尖底玻璃管内,35℃水浴下氮气吹干,取流动相0.4mL漩涡溶解残渣,过0.45 μm针筒式微孔滤膜,收集滤液进行HPLC分析。色谱柱Gemini 5u C18 (250×4.0 mm,5μm);流动相为水-乙腈-磷酸二丁胺溶液[取二丁胺16.8 ml,加磷酸溶液(1→10)70 ml,边加边搅拌,放冷后,用磷酸调节pH值至2.5±0.1,加水至100 ml]-四氢呋喃(805∶115∶25∶55);检测波长:UV/280nm;柱温:30℃;流速:1.0mL·min-1。在上述色谱工作条件下,替米考星与血浆中其它组分分离良好,血浆中替米考星的最低检测限为0.01μg·mL-1,定量限为0.02μg·mL-1。标准曲线在0.02~5μg·mL-1范围内线性关系良好(r=0.9992),批内及批间变异系数均值分别为6.85%和10.26%。

1.6 数据分析处理

采用excell统计分析软件分析数据,确定替米考星可溶性粉连续多次重复给药后,血浆中药物峰浓度和峰谷浓度。

2 结果

试验鸡采用饮水给药方式,给药剂量为75mg/L,连续饮水给药3天,每天上午9:00和下午2:00各给水1次,鸡血浆中替米考星浓度见表1~3。

1 20只鸡连续饮水给药第1天,不同时间点血浆中替米考星浓度(mg/mL

编号

血药浓度

时间点A

时间点B

时间点C

时间点D

时间点E

1

0.033

0.018

0.063

0.064

0.087

2

0.043

0.059

0.02

0.036

0.103

3

0.063

0.084

0.134

0.124

0.072

4

0.046

0.063

0.107

0.210

0.047

5

0.122

0.056

0.034

0.031

0.093

6

0.101

0.098

0.094

0.151

0.103

7

0.08

0.036

0.077

0.063

0.042

8

0.153

0.068

0.113

0.094

0.064

9

0.118

0.156

0.162

0.069

0.035

10

0.029

0.064

0.043

0.123

0.042

11

0.052

0.135

0.066

0.035

0.107

12

0.014

0.089

0.038

0.210

0.072

13

0.093

0.057

0.085

0.025

0.201

14

0.076

0.102

0.054

0.058

0.075

15

0.058

0.104

0.074

0.196

0.108

16

0.125

0.083

0.036

0.086

0.104

17

0.104

0.085

0.045

0.147

0.081

18

0.045

0.182

0.043

0.076

0.040

19

0.158

0.145

0.065

0.035

0.262

20

0.102

0.034

0.124

0.101

0.04

X±SD

0.081±0.042

0.086±0.043

0.074±0.038

0.097±0.060

0.089±0.056

注释:时间点A、B、C、D分别为第1天上午9:00给水前1h和给水后1h、2h、4h,时间点E为第1天下午2:00给水后1h,时间点A、B、C、D、E的设计恰好为每天2次给水的一个循环。

 

2 20只鸡连续饮水给药第2天,不同时间点血浆中替米考星浓度(mg/mL

编号

血药浓度

时间点A

时间点B

时间点C

时间点D

时间点E

0.032

0.086

0.046

0.038

0.116

0.032

0.064

0.023

0.036

0.134

0.053

0.064

0.035

0.069

0.032

0.085

0.105

0.035

0.05

0.072

0.121

0.127

0.107

0.05

0.042

0.063

0.042

0.093

0.032

0.042

0.124

0.123

0.106

0.103

0.223

0.124

0.208

0.063

0.147

0.151

0.084

0.208

0.143

0.054

0.059

0.147

0.152

0.143

0.152

0.504

0.102

0.135

0.174

0.152

0.136

0.072

0.142

0.042

0.143

0.136

0.052

0.35

0.035

0.163

0.166

0.052

0.052

0.129

0.12

0.032

0.154

0.052

0.26

0.062

0.049

0.141

0.263

0.26

0.037

0.101

0.048

0.23

0.04

0.037

0.038

0.094

0.217

0.37

0.108

0.038

0.523

0.09

0.073

0.176

0.102

0.523

0.116

0.043

0.054

0.128

0.064

0.116

0.052

0.128

0.068

0.041

0.138

0.052

0.182

0.107

0.032

0.142

0.032

0.182

0.096

0.026

0.164

0.102

0.121

0.096

X±SD

0.120±0.115

0.113±0.114

0.085±0.053

0.129±0.076

0.119±0.061

注释:时间点A、B、C、D分别为第2天上午9:00给水前1h和给水后1h、2h、4h,时间点E为第2天下午2:00给水后1h,时间点A、B、C、D、E的设计恰好为每天2次给水的一个循环。

 3 20只鸡连续饮水给药第3天,不同时间点血浆中替米考星浓度(mg/mL

编号

血药浓度

时间点A

时间点B

时间点C

时间点D

时间点E

1

0.063

0.108

0.045

0.087

0.161

2

0.034

0.020

0.066

0.103

0.042

3

0.033

0.096

0.023

0.200

0.150

4

0.048

0.066

0.190

0.127

0.097

5

0.142

0.073

0.022

0.093

0.029

6

0.031

0.108

0.115

0.103

0.230

7

0.108

0.033

0.136

0.151

0.107

8

0.135

0.074

0.024

0.147

0.152

9

0.258

0.596

0.165

0.135

0.269

10

0.029

0.057

0.142

0.042

0.152

11

0.152

0.350

0.035

0.177

0.066

12

0.040

0.192

0.180

0.072

0.288

13

0.300

0.065

0.052

0.114

0.258

14

0.067

0.112

0.066

0.220

0.045

15

0.069

0.124

0.261

0.700

0.158

16

0.625

0.090

0.075

0.206

0.162

17

0.166

0.085

0.154

0.218

0.095

18

0.040

0.282

0.068

0.030

0.243

19

0.258

0.197

0.016

0.160

0.044

20

0.126

0.046

0.119

0.114

0.142

X±SD

0.136±0.142

0.139±0.136

0.098±0.069

0.160±0.138

0.144±0.081

注释:时间点A、B、C、D分别为第3天上午9:00给水前1h和给水后1h、2h、4h,时间点E为第3天下午2:00给水后1h,时间点A、B、C、D、E的设计恰好为每天2次给水的一个循环

3.讨论

由表1~3数据可知,鸡血浆中替米考星的浓度随着饮水时间的延长而逐渐增加,最终达到稳态。每天血浆中药物峰谷浓度均出现在上午9:00给水后2h,峰浓度均出现在上午9:00给水后4h给水后。导致这一现象的主要原因是上午天气比较凉爽,鸡饮水量相对较少,血液中药物浓度逐渐消除,导致上午9:00给水后2h即上午11:00出现峰谷;下午天气炎热,鸡的饮水量逐渐增加,血液中药物浓度逐渐增加,导致上午9:00给水后4h即下午13:00出现峰浓度,然后慢慢消除。由表3可知,第3天上午9:00给水前1h和给水后1h血浆中药物浓度分别为0.136±0.142和0.139±0.136 mg/mL,二者几乎没有差别,说明10%替米考星可溶性粉按75mg/L饮水连续给药3天,血浆中药物浓度已达稳态。第3天下午2:00给水后1h血浆中药物浓度为0.144±0.081mg/mL,和上午9:00给水前1h和给水后1h血浆中药物浓度稍有差异。由于给药方式为饮水给药,鸡不定时在饮水,药物通过胃肠道吸收进入血液也需要一段时间,导致血浆中稳态药物浓度会在一定的范围内波动。本试验监测到血浆中替米考星的稳态达峰浓度为0.160±0.138 mg/mL,峰谷浓度为0.098±0.069 mg/mL。

 

 

 

参考文献:

[1] 李建成.替米考星饮水剂的稳定性及其在肉鸡体内的药代动力学研究[D]. 中国农业大学2003

[2] 江海洋,等.兽用抗菌药物替米考星[J]. 中国兽药杂志,2002,36(8):28-31

[3] E.A.Abu-Basha,N.M.Idkaidek,A.F.Al-Shunnaq. Pharmacokinetics of Tilmicosin(Provitil Powder and Pulmotil Liquid AC) Oral Formulations in Chickens[J]. Veterinary Research Communications ,2007,31:477-485

[4] 赵艳红,沈向荣,刘彩等. 磷酸替米考星在肉鸡体内的药代动力学研究[J]. 江苏农业科学,2013,41(7):207-210

[5] 舒刚,李英伦,熊浩山.鸡单剂量内服替米考星的药代动力学研究[J]. 中国家禽学报,2004,8(1):79-81

 

 

作者简介:刘波(1982-),男,工程师,硕士,从事动物药学研究。

 

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